天啟年間，東林黨由於扶持熹宗即位有功而命運出現了轉機，當時的首輔劉一景、葉向高，吏部尚書趙南星，禮部尚書孫慎行，兵部尚書熊廷弼，都是東林黨人或東林黨的支持者，可以說明朝的軍事、政治、文化、監察和人事大權全都被東林黨人掌握，他們從在野的清流成為了主持朝政的主要力量，《明史》記述此時「東林勢盛，眾正盈朝」。按理說，這是他們治理國政的最佳時機。然而此時，東林黨人與閹黨集團之間因朝政爭論相互攻擊達到不可調和的地步。
閹黨是以魏忠賢為核心人物的宦官集團。熹宗不喜歡管理朝政，只喜歡木工，經常沉溺於此，不覺厭倦。而魏忠賢總是等熹宗做木工的時候故意拿出一大堆奏章出來讓熹宗批閱，而熹宗這時總是不耐煩地讓魏忠賢去處理，時間長了，朝中大小事務都要先請示魏忠賢，魏忠賢也就執掌了朝政大權，被東林黨排斥的齊、楚、浙諸黨爭相依附形成了強大的力量。魏忠賢排斥異己、收羅爪牙，建立了遍佈各地的特務網絡。朝中巴結魏忠賢的人也越來越多，魏忠賢被人稱為「九千歲」。
閹黨的行為引起了正直官員的痛恨。楊漣上書陳述魏忠賢的二十四條罪狀，但是反而被罷官，從此，魏忠賢就對東林黨人恨之入骨。天啟五年(1625)，魏忠賢對東林黨採取了殘酷的鎮壓行動，他借熊廷弼事件，誣東林黨的左光斗、楊漣、周起元、周順昌、繆昌期等人有貪贓之罪，大肆搜捕東林黨人，許多著名的東林黨人冤死獄中。天啟六年，魏忠賢又殺害了高攀龍、周起元、周順昌、繆昌期、周宗建、黃尊素、李應升7人，東林書院被限期全部拆毀，講學亦告中止。
曾經掌握朝政的東林黨，在短短四年後就被宦官魏忠賢驅盡殺絕，全部覆沒，這主要是由於他們在掌握政權的時候坐失良機。作為當權的群體力量，他們沒有趕快拿出一套行之有效的治國方案，又對閹黨喪失警惕，提出了一個「籠絡群閹」的錯誤政策，姑息養奸，試圖勸告魏忠賢不要干政，這顯然是沒有用處的。面對著日益強大的閹黨，他們不用武力做後盾，在閹黨步步緊逼的時候，一味息事寧人，妥協退讓，所以很快喪失了在朝中的優勢地位，被閹黨輕而易舉地消滅。
崇禎帝朱由檢即位後，懲處了魏忠賢為首的閹黨集團，同時昭雪平反東林黨人冤案，並下旨修復東林書院。東林黨人雖然又一度入閣，但不久，到袁崇煥被捕治罪以後，東林黨人又被迫退出內閣。
從表面上來看，明朝的統治者消滅了一群不安分子，保證了當權者的權位，是統治者的勝利，但是對王朝而言，與其說是凱歌不如說是輓歌，像東林黨人這樣不惜一己安危，用自己的信念和道義來扶持王朝，挽救世道，最後卻被他們所信任和效忠的統治者所屠殺。一個封建王朝到了靠屠殺忠臣以維持一時的所謂「穩定」時，這個王朝的末日也就來臨了。萬曆皇帝(包括之前之後的一些皇帝)利用宦官掌握政權，打擊奉法的士大夫，一些有識之士縱有憂國憂民之心，也束手無策。明朝皇帝可以說是自毀長城。
然而歷史是公正的，東林黨人並沒有因為一時受當權者的打擊而被歷史所掩蓋。儘管東林黨人自身帶有很多局限性，並不是完美的，甚至是有很多缺陷的，但是近代以來，東林書院一直被廣大人民所愛護，並在官方和民間多種力量的支持下多次修繕，成為愛國人民，尤其是愛國知識分子的瞻仰憑弔之地。人們看到顧憲成撰寫的那副對聯，就會聯想到東林學者提倡的關心國事、廉潔奉公、關心民生的優秀學風，以及抗擊權貴、革新時弊的不屈鬥爭精神。