虎落平陽
不久，二世到甘泉宮欣賞摔跤和雜戲表演，趙高正巧有事出門，不在他的身邊。李斯雖然還是不能見到天子，但是這次，他卻想盡辦法把奏章呈送到了二世面前。在奏章中，李斯揭發了趙高的罪行和放縱趙高攬權的潛在危險，內容大致是：「臣子與國君一樣大權獨攬，一山不能容二虎，這樣國家就會有戰亂的危險了；妻妾的地位如果與丈夫看齊，處處要求平起平坐，那麼家庭就會失去和睦。如今，趙高獨攬了朝廷大權，他的權勢與陛下沒有兩樣，這對陛下可不是一件好事。從前，司城子罕當了宋國的丞相，他親自執行刑罰，用強硬的手段處理政務，要群臣親近他，百姓害怕他，一年之後就奪取了王位。田常曾經是齊簡公的臣子，他的爵位在國內無人可以匹敵，自家的財富竟然與公家相等。他施行恩惠，得到了百姓、大臣的擁護，然後暗中竊去了齊國的政權，先後殺害了大臣宰予、齊簡公，最終成為國家的新主人。這些事情是天下所共知的。如今，趙高有邪婬的心腸、叛逆的行為，這就如同當年的司城子罕，而他的私人財富也好比當年的田常。趙高一併使用這兩人的叛逆手段，竊奪了陛下的信任。陛下如果不提防他的野心，恐怕他早晚會叛亂的呀！」
二世回復李斯說：「丞相昏了頭吧？趙高原本是個宦官，雖然生活安逸，卻從未隨心所欲，到處惹是生非，幾次遇到危難還衷心耿耿，真心實意地為朕辦事。他廉潔奉公、待人和善，自從進宮以來，就是因為忠誠可嘉，才得到先帝的提拔，因為講信用才能擁有現在的祿位。朕確實認為他是賢良的人，而丞相卻懷疑他，丞相是不是有什麼不可告人的用心啊？況且朕年輕時就失去了父親，沒有什麼大智慧，不懂得治理國家，而丞相也老了，恐怕也沒法長久地輔佐朕處理朝政了。所以，朕不把國家托付給趙高又托付給誰呢？趙高為人清廉、勤力，對下能夠瞭解民情，對上可以稱合朕心，丞相不可以懷疑他。」
李斯還是不甘心，他再次呈遞奏章，說道：「陛下的想法錯了！趙高原本是個卑賤的人，根本不懂得治國平天下的大道理，他只知道沒完沒了瘋狂地聚斂財物，耍弄權術獨攬大權，現在他的權勢地位僅次於陛下，因此，臣認為他對國家社稷是個危險。」二世沒有回復李斯的這個奏章。因為他內心裡已經深信趙高。他恐怕李斯私下裡殺死趙高，於是就在趙高回宮以後，把李斯的這些話告訴給了他，提醒他提防丞相的迫害。趙高裝出一副可憐、無辜的樣子，流著眼淚對二世說：「丞相所憂慮的只有我趙高，臣死以後，恐怕丞相就要干田常所幹的事情了。」說完，趙高竟然泣不成聲，二世完全被趙高蒙騙了。心裡十分痛恨李斯陷害自己的鐵哥們趙高，便下定決心要處置他。於是，二世下詔，將丞相李斯下獄，交給郎中令趙高審理。
後悔莫及
李斯被關押在監獄裡，受盡了趙高的嚴刑拷打。他仰天長歎，自言自語道：「唉！可悲啊！無道的昏君，我怎麼能夠為這種人出謀劃策呢，這不是與虎謀皮嗎！從前，夏桀殺死了關龍逢，商紂殺死了比干，吳王夫差殺死了伍子胥。這三個臣子，難道不忠嗎？可是他們都不免一死。為忠心而送命，這可以說是侍奉錯了君主。如今，我的智慧不比這三人，而二世的昏庸又超過了那三個昏君。我因為盡忠而被殺死，真是活該了。二世啊，你現在治理天下的方法，簡直就是胡鬧，就像小孩過家家一樣。你殺害兄長而自立為皇帝，然後又殺害忠臣、尊崇下賤的宦官，大興土木，橫徵暴斂。我並不是沒有勸諫，只是你不肯聽從。古代的明君，凡事都有節制，損害百姓利益的事情就不做。而如今，你有諸多暴行，無盡無窮，天下人是不會服從你的。現在，造反的人已經佔據了半壁河山，可是你還是執迷不悟，繼續任用趙高。看來，我朝的命數就要盡了，先王啊，我有負您的囑托啊！」
當時，二世命令趙高負責李斯案件的審理工作，為他定好罪名，名正言順地處理他。趙高責問李斯和他的兒子李由有關聯絡暴民謀反的情況，李斯大呼冤枉，結果趙高採用老辦法，將李斯的宗族、賓客全部逮捕審問，牽連援引。趙高對李斯嚴刑拷打，李斯忍受不了痛苦，只好委屈地承認罪行。他之所以沒有選擇自盡，是因為他自負能言善辯，為國家立有大功，而確實沒有謀反的動機，因此，希望得到機會上書辯解，最終被赦免。於是，李斯在監獄中上書二世，他在書中歷數了自己對秦國做出的貢獻，希望通過這種曉之以禮、動之以情的辦法挽救自己和家人、朋友。但是，有一點是李斯所意料不到的，那就是，趙高在暗中操縱著一切，他一定會置自己於死地。果然，趙高命令監獄官把李斯的上書找個旮旯扔了，說道：「一個囚犯有什麼上書天子的權利！」