王敬則，是晉陵南沙人，其母是個女巫，生王敬則時胞衣呈紫色，對別人說：「這孩子有鼓角之相。」王敬則長大後，兩腋下生乳，各有數寸長。夢見自己騎著五色獅子。長到二十多歲時，王敬則就善玩一種空中接刀的拍張雜枝。被選為刀戟左右。景和皇帝(劉子業)讓敬則表演跳刀，刀高和白虎幢差不多，五、六次，王敬則都能接中。被任命為俠轂隊主，領細鎧左右。他和壽寂之都是處死景和皇帝的人，明帝即位後，任命王敬則為直閣將軍。由於發生捉刀(衛士)入殿啟事的事件，王敬則受牽連，被關在尚方署十餘日，然後才恢復直閣。後來升任奮武將軍，封重安縣子，食邑三百五十戶。王敬則少年時有次在草叢中射獵，有許多像烏豆一樣的蟲子落集到他身上，要摘拂去，被蟲釘的地方都出血了。王敬則噁心，便到道士那裡請他給測算一下，道士說：「不必擔憂，這是你將來要被封侯的好兆頭啊！」敬則聽後很高興，所以才主動出來效力朝廷，到這時便應驗了道士的話。
泰始初期，王敬則被任命為龍驤將軍、軍隊主將，隨同寧朔將軍劉懷珍征討壽春，殷琰派遣部將劉從在死虎這地方構築四壘，劉懷珍便派王敬則帶領千餘人繞到劉從的後邊，直搗橫塘，賊眾都嚇跑了。升任王敬則為奉朝請，出任暨陽縣令。
王敬則才出都城，水路至陸主山下，宗族家屬的十多隻船一起開發，只有王敬則的船不能前進，於是讓其弟下水推船，發現有一口烏漆棺材，王敬則對它說：「我知道你不同尋常，如果主我吉善，就趕緊讓我船能前進。等我富貴了，一定為你改葬。」船一會兒便開動了。王敬則到縣裡後，便收撈這個棺材埋葬了。
兵荒過後，本縣有一批強盜逃到紫山中經常禍患老百姓，王敬則派人告訴強盜頭目，都出來自首，根據情節再討論處理問題。當地的廟神很酷烈，老百姓都很迷信，王敬則便帶人到廟裡起誓，答應一定不背棄諾言。後來強盜頭目出來了，王敬則便在廟裡設會，在坐席上把這些頭目都抓住捆了起來，敬則說：「我原先已啟稟過神，如果我背棄諾言，就還神十頭牛。現在我便來履行諾言。」當即殺了十頭牛給神還願，並把強盜頭目都殺了，老百姓大快人心。王敬則回京任員外郎。
元徽二年(474)，王敬則跟隨太祖(蕭道成)在新亭抵抗桂陽王叛賊，王敬則和羽林監陳顯達、寧朔將軍高道慶乘著舸船在江中迎戰，大破敵方水軍，焚燒了他們的舟艦。事情平定後，王敬則兼帶南泰山太守，右俠轂主將，轉任越騎校尉，安成王車騎參軍。
蒼梧王狂虐，左右臣僚難以自保，王敬則看到太祖有威名，便忠誠歸依事奉。一下班，便往太祖的領軍府。夜裡穿著青衣，伏在路邊，替太祖竊聽觀察蒼梧王的行蹤。太祖命令王敬則在殿裡伺機待命，但時間卻沒定下來。不久楊玉夫等在危急時刻殺了皇帝，王敬則當時在家裡，楊玉夫把人頭送給王敬則，敬則騎了馬就馳往太祖南齊書家。太祖懷疑是蒼梧王在設詐，不開門。王敬則便在門外大呼說：「是敬則啊！」太祖還是不開門。王敬則便把人頭從牆上扔了進去，太祖要來水洗看完畢，才著戎裝出來。
王敬則跟隨太祖入宮，到了承明門，管門的懷疑不是蒼梧王回來，王敬則怕裡面瞅見外面，便用刀環堵住門邊小洞，急促呼叫開門，衛尉丞顏靈寶窺見太祖騎著馬在外面，小聲對親信說：「今天如果不開門讓領軍(太祖)進來，天下就會大亂。」門開了，王敬則跟隨太祖入了宮殿。天亮，召集四貴討論政事，王敬則提著明晃晃的兵器在座位邊上跳躍著說：「一切都要聽(太祖)長官的安排，誰敢說個不字！」升明元年(477)，王敬則遷任員外散騎常侍、輔國將軍、驍騎將軍、領臨淮太守，增封食邑為三千戶，知殿內宿衛兵事。
沈攸之事件暴發之後，王敬則被進號冠軍將軍。太祖入守朝堂，袁粲起兵那天夜晚，領軍劉韞、直閣將軍卜伯興等在宮內與袁粲相應，正戒嚴準備動手，王敬則打開關門率眾攻襲，把他們全殺掉了。當時殿內的暗中活動能夠全部被平息，主要是王敬則的功勞。此後他便遷任右衛將軍，常侍之職仍舊。增封食邑為二千五百戶，不久又加五百戶。又王敬則兒子王元遷為東鄉侯，食邑三百七十戶。齊王府建置設立後，王敬則任中領軍。
太祖將要舉行受禪儀式，建材官員認為應改換太極殿的柱子，而宋順帝欲行避土，就是不肯出來遜位。次日，該臨軒的時候，順帝又逃到宮內。王敬則便帶著乘輦入宮來接順帝，動員他出來。順帝拍著王敬則的手說：「如果能保證我的安全，我賞你十萬錢。」
建元元年(479)，王敬則出任使持節、散騎常侍、都督南兗、徐、青、冀五州軍事、平北將軍、南兗州刺史，封尋陽郡公，食邑三千戶。加封王敬則妻懷氏尋陽國夫人。建元二年，王敬則進號安北將軍。敵虜寇掠淮、泗一帶，王敬則害怕，丟下鎮守所不管跑回了都城，老百姓都驚恐逃散，皇上考慮到王敬則的功勞，不予追究，任命他為都官尚書、撫軍將軍。
不久，王敬則被任命為使持節、散騎常侍、安東將軍、吳興太守。吳興郡過去有很多搶掠現象，王敬則便把一個十多歲的在路上撿遺物的小孩，殺了示眾，從此這裡便路不拾遺，不再有劫盜現象了。王敬則又抓住一個小偷，便把小偷的親屬全部叫來，當著他們的面鞭打小偷，然後讓小偷去掃大街，一段時間以後，讓小偷檢舉其他小偷來替代自己，其他小偷怕被認出來，都逃走了，境內於是清平了。王敬則出行，從市裡走過，看見賣肉的掛大秤的橫木，便感歎說：「這玩藝兒過去這裡還沒有，是我少年時在這裡製作的呀。」
王敬則遷任護軍將軍，常侍官如故，以家為將軍府。建元三年(481)，因為給母親改葬辭去了職務，皇上下詔贈其母為尋陽國太夫人。改授王敬則為侍中、撫軍將軍。太祖在遺詔中讓王敬則任丹陽尹。不久遷任使持節、散騎常侍、都督會稽、東陽、新安、臨海、永嘉五郡軍事、鎮東將軍、會稽太守。永明二年(484)，配給鼓吹一部。
會稽的邊境連著湖海，民間丁壯不論士人還是一般人都要服保塘役，王敬則看到用不著這麼多人，便把出役折合為出錢，送到中央作為機動經費，皇上批准了。竟陵王蕭子良上啟道：
我認為三吳內地，是國家的關輔，是一切用度的依賴，那兒的民眾悲傷流離，不斷陷入困難疲憊，蠶業和農業收穫很少，饑寒更加嚴重，如果富有的人再要稍稍增加些富有，那麼貧窮的人就要更受其弊，狀況令人痛心，難以言盡。近來錢貴物賤，差不多成倍上漲，各類產品都是如此。耕種如此艱辛，而一斛米才值數十錢，紡織何等勤苦，一匹才值三百錢，之所以會如此，也是有原因的：每年的歲調，都有規定的限期，即使是僮恤上交的，也都是現錢。而東邊一帶的錢多有剪鑿，很少有完整的，但朝廷徵收的錢，又必須既圓又大，兩個才能頂一個，老百姓如果交不起，就會被鞭打或關押起來，這更讓他們無法生存。
我過去也在會稽任過職，對當地的情況略有所知，塘丁費本來是並不入官的。出費主要是因為湖池之處容易壅塞，道路橋樑必須暢通，這些工程費用都要由老百姓自發地湊錢維護修整。如果這一段出現了問題，則這一帶這一年就要作修整；如果那一段還很完好，那麼那一帶這一年就沒勞役。現在郡裡要他們統統都依數交錢，把錢都弄到中央來，這就等於在租稅之外多出一項攤派，而且這樣將造成塘路崩蕪，湖源洩散，更嚴重地危害人民損害政治。
建元初年，敵虜侵擾，軍費開支很大。浙江五郡，每丁交稅一千，弄得不少人賣兒當妻，來完成徵收，民間的窮困愁苦，不忍聽不忍看。還有不少人拖欠逃避，被抓了起來，我當時就此問題曾上啟皇上，使這裡得到了寬免。而此年的租稅，逃欠的有三分之一，明知是徒然騷擾民眾，其實也是給國家自找麻煩。我認為塘丁一項，應該趕緊恢復原來的辦法，所有逃欠的民眾，要考慮給予適當的減免。凡是南齊書該交的錢，不論大小，還是讓當地折算成布帛。如果老百姓有其他軍國所需的東西，也允許他們折價抵稅，不必全都要現錢，這樣既不影響國家的用度，老百姓還會感激上面的優待。
當初東晉初遷江南，一切都在草創中，絹布的價錢，是現在的十倍，賦稅勞役的多少，也是因時不同有所增減的。永初年間(420～422)，官布一匹，價值一千錢，而民間上交的錢，九百就可以了。到了元嘉時期(424～453)，東西漸漸不值錢了，私價每匹達六千，而官家徵收只按五百算，所以每回要優惠民眾，都要降點價，如上交給國家的好布，每匹才一百多錢，而各地民眾還要按舊辦法上交。所以過去是上頭吃虧，現在是下頭吃虧，所以導致廣大人民的窮困。
解救民眾拯救弊政，最好的辦法是減少賦稅。風調雨順天下太平的年頭，老百姓尚且緊巴巴的，如果碰到水災旱災將會怎樣？豈不值得深思？況且，西京的強大，的確是依賴於三輔，東都的鞏固，實在是憑著三河，歷代同樣，古今一理。如今石頭以外的許多府州能自我維持，而方山以東，又關係到朝廷的根本。對於關及朝廷命運的重要地區，不能不考慮予以同情和優惠，這一帶應該實行寬鬆政策，少加優養。放掉眼前的小利，就能夠獲得長遠大益，這樣就不必擔心老百姓兜裡沒錢，國庫裡不充實了。作為宗室大臣，我有責任為國家利益著想，以上這些看法，不知是否合適。
這些意見皇上沒有採納。
永明三年(485)，王敬則進號征東將軍。劉宋的廣州刺史王翼之兒子的妾路氏，作風剛暴，多次殺死奴婢，翼之的兒子王法明報告給王敬則，王敬則便把路氏交給山陰監獄殺掉了，路氏家裡人上訴。有關部門奏知皇上，山陰令劉岱因此事被判棄市之刑。王敬則入朝，皇上說：「人命關天，是誰的意思把路氏殺了的？也不上啟給我說一聲？」王敬則說：「是我的意思。我知道她犯了法，而我手裡持有朝廷的符節，便覺得應該把她殺了。」劉岱也承認有罪，皇上赦免了他。王敬則因此被免官，只以公爵的身份做郡太守。
次年，王敬則遷任侍中、中軍將軍。不久便和王儉一樣都在本號上開府儀同三司，王儉既然多次辭讓，王敬則也就沒立即接受。永明七年(489)，王敬則出任使持節、散騎常侍、都督豫州、郢州的西陽、司州的汝南二郡軍事、征西大將軍、豫州刺史、開府仍舊。又進號驃騎將軍。永明十一年(493)，遷任司空，常侍之職仍舊。世祖(蕭賾)駕崩，遺詔改加王敬則為侍中。高宗(蕭鸞)輔政，暗中有廢立君主的意思。隆昌元年(494)，讓王敬則出任使持節、都督會稽、東陽、臨海、永嘉、新安五郡軍事、會稽太守，其他本官仍舊，海陵王立為皇帝後，王敬則進位太尉。
王敬則雖然名位顯達，但並不沉湎富貴，仍然小心謹慎，勤勉不息。和士人平民接談時都用吳語，態度很是慇勤周到。當初任散騎常侍時出使北虜，在對方的北館種楊柳樹，後來員外郎虞長耀出使北方回來，王敬則問他：「我當年種的楊柳樹，現在有多大了？」長耀說：「那邊人都稱它是甘棠。」王敬則笑而不答。
有一回世祖御座賦詩，讓王敬則拿紙筆作記錄，王敬則對著紙筆說：「我差點落入這東西的限制裡。」世祖問：「這話是什麼意思？」王敬則說：「我要是懂得書本寫字的話，不過做個尚書都令史罷了，哪有如今的職位？」王敬則雖然不大懂得書本文字什麼的，但他天性機警，在州郡處理公事時，往往讓身邊辦事人員讀辭，他就下指示作處理，一般不失道理。
明帝即位後，王敬則進位大司馬，增加食邑一千戶。中央派使者拜授的那天，下起傾盆大雨，王敬則身邊的文武官員都神色改變，但有一客人在旁邊說：「公(敬則)，從來都是這樣的，當年拜授丹陽、吳縣之職時也是如此。」王敬則聽了大喜，說：「我命中該有雨。」於是列出羽儀，穿上朝服，在羽儀引導下出廳來拜受。還是覺得不如意，吐了半天舌頭，直到儀式進行完。
明帝不斷地殺害大臣，王敬則知道自己也是太祖、太宗和武帝的舊臣，心懷憂恐。明帝對王敬則雖然表面上禮遇優厚，但內裡卻有疑備，多次打聽王敬則的飲食和工作情況，聽說沒什麼出格的地方，又聽說他已經衰老，並且在內地做官，才稍稍放心。建武三年(496)中，明帝派蕭坦之率領齋仗五百人，往武進陵。當時王敬則的幾個兒子都在京城，聽說後都憂怖無計。皇上知道後，便召王敬則世子王仲雄入東宮來安慰他，仲雄善於彈琴，但當時剛剛斷了琴弦。東晉時流傳下一部蔡邕的焦尾琴，放在主衣庫裡，皇上指示五天一次送給仲雄彈。仲雄便在御前彈奏《懊儂曲歌》道：「常歎負情儂，郎今果行許！」明帝於是更加猜忌慚愧。
永泰元年(498)，明帝病重，幾次出現生命危險。便任命張瑰為平東將軍、吳郡太守，並設置兵佐，秘密防備王敬則，朝廷內外都在傳說要對東邊有特別動作。王敬則聽說後，暗道：「東邊現在還有誰？這是要搞掉我呢。」他的幾個兒子很恐懼，第五子王幼隆派正員將軍徐岳秘密把情況報告給徐州行事南齊書謝紿商量辦法，如果意見一致，就報告王敬則。謝紿卻把徐岳抓起來快馬報告給朝廷了。王敬則的城局參軍徐庶家在京口，其子暗中把這情況報告了徐庶，徐庶又報告了王敬則的五官王公林。王公林是王敬則的族子，平時很受信任。公林勸王敬則趕緊上啟皇上要求處理自己的兒子，乘單舟連夜趕往京城。王敬則便令司馬張司祖起草啟示，草成了，王敬則卻說：「幾個兒子都在京城，也該有消息來，暫且忍一夜吧。」這天夜裡，王敬則便叫身邊文武僚佐來賭錢，對眾人說：「你們各位想讓我怎麼辦呢？」沒有人敢率先回答。防閣丁興懷說：「您只管安排吧。」王敬則不作聲。天亮王敬則把山陰令王詢、傳御史鍾離祖願召來，敬則垂足而坐橫刀於前，問王詢等：「現在能召集多少兵丁？傳庫裡現在有多少錢物？」王詢答說：「縣裡的丁卒不能上陣。」鍾離祖願說：「傳物大多還沒收下來。」王敬則大怒，命人拉出去斬了二人。王公林又阻敬則說：「您幹別的還有後悔的餘地，只這事後悔都來不及！您怎能不三思而行！」王敬則一口唾沫吐向公林的臉上罵道：「小子！我做我的，關你小子屁事！」於是起兵反叛。
皇上下詔說：「謝月兆啟事及執送徐岳的文書都擺在這裡了。王敬則秉性凶暴本質奸猾，原來就不是規矩人。只因宋朝末年天下多難，此人又有點武力，於是被獎勵任用，不斷榮升高位。皇運奠基的時候，他參與了一些謀劃，並沒什麼匡國大功，但所得獎賞足以震驚人主。官職爵位，高極人臣。故以《風》、《雅》作刺，令官僚們側目。而他不知天高地厚，凶殘之性難改，心懷令人驚駭的野心，還布各種醜惡言論。永明時期，國家還不鞏固，隆昌時期，皇權已很堅穩，調整組合，朕是有功績的。為了開創新局面，朕推誠盡禮，不斷派中使前往慰問，給予他莫大榮耀。他反而野心更加明顯，企圖給國家釀成大禍，糾集些亡命之徒，結黨聚眾，等待一旦有外敵入侵或國內有事，他們就乘機而動。元遷兄弟，隱藏力量在朝中，他們暗相勾結，準備搞地下暴動。謝月兆是他的姻家，徐岳又是其邑子，他們提供的證據，明白可信。方、邵之美德他沒有樹立，而韓、彭的罪行他已有了。對此如作寬容，那國家的刑法還有何用！應立即把王敬則殺了埋掉，以嚴明國法。只將其父子判處死刑，其他誤入歧途者，一概寬大處理。」於是把王敬則之子員外郎王世雄、記室參軍王季哲、太子洗馬王幼隆、太子舍人王少安等全部抓住，在家宅裡殺了。長子黃門侍郎王元遷，正任寧朔將軍，帶著千把人在徐州抗擊敵虜，皇上也指示徐州刺史徐玄慶把元遷殺了。
王敬則招集人馬，二、三天裡便起事行動了，他想劫持前中書令何胤回京任中書令，被長史王弄璋、司馬張思祖勸止了。於是王敬則率領實際兵力一萬人渡過浙江，他對張思祖說：「要不要發佈檄文？」張思祖說：「您現在還朝，何必作檄文。」敬則便罷。
朝廷派輔國將軍前軍司馬左興盛、後軍將軍直閣將軍崔恭祖、輔國將軍劉山陽、龍驤將軍直閣將軍馬軍主帥胡松三千餘人，在曲阿、長岡構築堡壘，任命右僕射沈文季為持節都督，駐兵湖頭，防備京口。
王敬則以先朝舊將舉事，老百姓持篙扛鍬地跟隨他，有十多萬人。至了晉陵，南沙人范..化殺了縣令公上延孫作響應。到了武進陵口，乘肩輿慟哭而前。遇到左興盛、劉山陽，全力攻打。興盛讓軍人老遠地對王敬則說：「您的幾個兒子都死了，您這麼干有什麼意思？」官軍敵不住王敬則的隊伍準備退卻，而王敬則的隊伍圍住不放，都戰死了。這時胡松率領騎兵衝到王敬則的背後，那些沒有武器的民壯都嚇跑了，王敬則隊伍大敗。敬則要馬來，上了兩次都沒上去，被左興盛的軍容袁文曠斬於馬下，傳首京師。這時，明帝病重已經不行了，王敬則倉卒在東邊起事，朝廷很是震懼。東昏侯在東宮，打算反叛，派人上屋頂觀望，看到征虜亭失火，以為王敬則來到了，急忙改裝想逃走。有人報告給王敬則，敬則說：「檀公三十六策，走為上計。你們父子只有趕緊逃走了。」王敬則大軍的起來，聲勢很是盛大，才過幾天就失敗了，當時他七十多歲。
朝廷封左興盛為新吳縣男，崔恭祖為遂興縣男，胡松為沙陽縣男，各食邑四百戶，作為平定王敬則的賞賜，又贈公上延孫為射聲校尉。