周豈頁字伯仁，是安東將軍周浚的兒子。少年時便有很高的聲譽，神采俊秀，雖同輩之人相互親暱狎玩，但卻不敢輕慢放肆地對待周豈頁。同鄉人司徒掾賁嵩有清高的節操，見到周豈頁，驚歎道：「汝穎之地本來多生奇士，好久以來雅道不興，今天又見到了周伯仁，將會重振風雅，清我邦族。」廣陵戴若思是東南名士，有美名，舉秀才後入洛陽，平時聽到周豈頁的大名，專門去拜見他，相對而坐好久，直到離開時，也不敢顯示自己善辯的口才。周豈頁的從弟周穆也有較好的聲譽，想超過周豈頁，周豈頁毫不介意也不與他計較競比，於是人們更加傾向於周豈頁。州郡徵召他皆不應命。弱冠之年，承襲了其父武城侯的爵位，官拜秘書郎，累遷尚書吏部郎。東海王司馬越之子司馬毗為鎮軍將軍，任命周豈頁為長史。
元帝司馬睿初到江東，請周豈頁為軍諮祭酒，出為寧遠將軍、荊州刺史、領護南蠻校尉、假節。剛到州中，建平流民傅密等人叛亂，迎蜀地賊寇杜..入境，周豈頁一時無法招架，狼狽不堪。陶侃派遣部將吳寄領兵相救，周豈頁才得以平安，於是到豫章投奔王敦，王敦收留了他。軍司戴邈說：「周豈頁雖然新遭失敗，但當時他還沒有行使職權，不應承當責任，再說他平素德望很高，還是應恢復他的職位。」王敦不同意。元帝召周豈頁為揚威將軍、兗州刺史。周豈頁回到建康，元帝留下他不讓離開，再次任命他為軍諮祭酒，接著轉為右長史。東晉中興，元帝建國，補為吏部尚書。不久，因醉酒被有司彈劾，以布衣身份領其職位，後又因門生傷人的牽連，被免去官職。
大興初年(318)，再拜為太子少傅，尚書職務如故。周豈頁上疏推辭說：「臣退朝時反覆思考，我學不通一經之術，智能不勝任一官之職，人知足而止很難做到，未能謹守本分，於是擔負了重任，名位超過了實際才幹。沒想到陛下忘記了我的愚劣過失，又要讓臣內管對官員的評定鑒選，外承教育訓導太子的重任，我自己如蟬翼一般輕微，而負擔千鈞的重任，不能勝任之事，是不須識別就明白的。如果臣將來受到失職的追究，必會使聖朝蒙受用人不當的恥辱，既擔心又慚愧，不知該怎樣辦才好。」朝廷的詔書說：「太子司馬紹年幼便獲得了儲君這樣尊貴的地位，應該依靠良臣以除去蒙蔽。有嚴正的師長，使他望之儼然，即使不言不語也能使他獲得教益，還需要專門讓他學習嗎，正如人言和田蘇一起游處便會忘掉鄙劣之心一樣。你應該接受任命，不必再謙虛推辭了。」後來轉為尚書左僕射，領吏部如故。
庾亮曾經對周豈頁說：「大家都把你比作名盛一時的樂廣。」周豈頁說：「何必要這樣美化醜女無鹽，而唐突了西施呢。」元帝一次在西堂大宴群臣，飲酒正酣時，元帝從容地說：「今日名臣齊集，和堯舜之世相比如何？」周豈頁因酒醉而大聲叫道：「今雖然同樣是人主君王，但怎能和堯舜聖世相提並論。」元帝大怒而起，手書詔令將周豈頁交送廷尉治罪，將要殺掉他，過了好些天才赦免釋放。出來後，各位臣僚去探望他，周豈頁輕鬆地說：「近日所犯的罪我本來知道不至於送命。」不久接替戴若思為護軍將軍。尚書紀瞻置酒宴請周豈頁和王導等人，周豈頁因酒醉而失態違背了禮儀，又被有司參奏，皇帝下詔說：「周豈頁在朝居於高顯之位，掌管對官吏的銓選評議，應當謹慎恭肅，為百官之楷模。屢次因酒有失，被有司所舉檢。我知道這是處於極度高興之情，但畢竟為沉緬於酒之誡。周豈頁一定能夠克制自己而復守禮儀，這次就免除處罰了。」
當初，周豈頁以雅望而享盛名，受海內人士敬慕，後經常因酒而出現過失，任僕射之時，酒醒的時候就不多，當時人們把他稱作「三日僕射」。庾亮說：「周侯晚年，就如同《論語》所言鳳德之衰呀。」周豈頁在過江之前，飲酒有一石之量，過江後，雖天天沉醉，卻常說飲酒沒有對手。偶然一次有過去飲酒的對手從江北來，周豈頁遇到後非常高興，於是拿出兩石酒二人對飲，雙雙大醉。周豈頁酒醒後，看看那位客人，已腐肋而死。
周豈頁性格溫和寬厚且友愛過人，其弟周嵩曾因酒醉怒目對周豈頁說：「你的才能比不上你的弟弟，憑什麼你能得到美名！」並用手上燃著的蠟燭扔向周豈頁。周豈頁並無不高興的神色，慢慢地說：「這傢伙採用火攻，是不高明的下策。」王導很看重他，曾經枕著周豈頁的膝蓋指著他的肚子說：「這裡面裝了些什麼？」周豈頁回答說：「裡面空洞無物，但足可以裝得下數百個像你這樣的人。」王導也不因此惱恨。又曾在王導座間傲然嘯詠，王導說：「你想學嵇康、阮籍嗎？」周豈頁回答說：「我怎敢近捨明公，而遠效嵇康阮籍。」
王敦叛逆時，溫嶠對周豈頁說：「大將軍這次的舉動好像是有所指向，應當不會超過了限度吧。」周豈頁說：「你年輕還不懂。君主當然比不上堯舜聖明，怎會沒有過失，可當臣子的怎麼能以武力威逼君主呢！主上為大家推戴，還不到幾年時間，一旦都這樣幹，天下不就大亂了嗎？王處仲剛愎殘忍，凶橫目無君上，看他的意圖還會有限度嗎！」不久朝廷軍隊戰敗，周豈頁奉詔面見王敦，王敦說：「周伯仁，你有負於我！」周豈頁說：「公領兵犯上作亂，下官親率六軍，未能把事辦好，使王師敗績，因此有負於你。」王敦面對周豈頁的義正辭嚴，不知如何回答。元帝召周豈頁於廣室之中，對他說：「近日出現了這等大事，二宮無恙，諸人都平安，大將軍不負眾人所望吧。」周豈頁說：「二宮平安確實如此，但臣等是否平安還不大清楚。」護軍長史郝嘏等勸周豈頁躲避一下王敦，周豈頁說：「我身為國家大臣，現朝廷喪亂，我難道能出逃以求活命，外投胡越之地嗎？」不久和戴若思一起被王敦逮捕，路過太廟時，周豈頁大聲喊道：「天地先帝之靈：賊臣王敦傾覆社稷，濫殺忠臣，欺凌天下，祖宗神祇有靈，該馬上殺了王敦，不能再讓他橫行，以致傾滅王室。」話未說完，押送的人用長戟刺傷其口，血流到腳跟，仍面不改色，舉止從容不迫，觀看的人都為之流淚。於是在石頭城南門外石上被害，終年五十四歲。
周豈頁死後，王敦與一參軍作雩捕之戲，參軍一隻馬在棋盤邊被吃掉，參軍對王敦說：「周家幾代都極有聲望美名，可地位總也沒達到公爵，到周伯仁時剛剛登上高位就掉了下來，就像我這隻馬一樣。」王敦說：「周伯仁總角之時就和東宮太子相知遇，見面即推誠相待，就許下三件事，誰知他不幸自己觸犯王法。」王敦平素就害怕周豈頁，每次見到周豈頁臉就發熱，就是在寒冷的冬天，也不停地用手往臉上煽風。王敦派繆坦抄沒周豈頁之家，只收得空簍子幾隻，裡面裝著舊棉絮，酒五甕，米數石，在場的人都歎服周豈頁的清正廉潔。王敦死後，追贈周豈頁為左光祿大夫、儀同三司，謚號「康」，以少牢之禮致祭。
當初，王敦起兵反叛時，劉隗勸元帝殺盡王敦族中之人，司空王導率家族中人一起赴闕請求治罪，正好碰上周豈頁入朝，王導呼叫周豈頁說：「伯仁，我王家上百口人的性命托付給你了。」周豈頁徑直入內不予理睬。見到元帝后，陳說王導的忠誠，懇切地為王導求情，元帝答應了他的請求。周豈頁喜歡飲酒，大醉而出。王導還在宮門外等候，又呼喊周豈頁，周豈頁不予回答，卻對身邊的人說：「今年殺了這些賊奴，將要把斗大的金印幣在胳膊上。」出來後，又上表章為王導洗白，辭意懇切。王導認為周豈頁不願救自己，心裡非常怨恨。王敦得逞之時，問王導說：「周豈頁、戴若思負南北之重望，讓他們登三司之位，不會有問題吧。」王導不回答。王敦又說：「若不適合登三司，便讓他們作應令的臣僕吧。」王導還是不回答。王敦說：「若這也不行，就把他們殺掉。」王導還是無語。王導後來料理處置中書省的遺留事項，看到了周豈頁營救自己的表章，只見語言殷切誠懇。王導手執表章痛哭不已，悲不自勝，回來對幾個兒子說：「我雖沒有殺伯仁，可伯仁是因我而死啊。黃泉之下，我對不起這樣一位好朋友啊。」周豈頁三子：周閔、周恬、周頤。