張居正是明朝最有權力、最具影響的內閣首輔。他協助十歲的小皇帝推行改革，把衰敗、混亂的明王朝治理得國富民安，他是小皇帝不可一日或缺的靠山，是「起衰振隳」的「救時宰相」。他的赫赫功績，堪與商鞅、王安石並立，而被稱為我國封建社會初期、中期與後期最具盛名的三大改革家。然而，究竟是什麼原因使得神宗翻手為雲、覆手為雨，對死去不久的張居正下如此毒手呢？歷史學家分析，其主要原因有三。
其一，這是君臣之間十年積怨的總清算。在封建王朝裡，君權和相權是一對相依相剋的矛盾。君權過於弱小時，需要強大的相權來支撐;而過於強大的相權，則會矮化皇室，遭到帝王的忌恨。張居正開始輔佐神宗時，小皇帝年僅十歲，為了穩定政權，神宗母子都對張居正有所倚賴，尊重備至，言聽計從。但是，這位元輔對小皇帝管束過嚴，干涉過多，在他幼小的心靈裡，已經開始了由親近、尊重向著畏懼、厭惡的方向轉變。這一點，過於自信的張先生並沒有察覺。
張居正以嚴師對待學生的態度對待小皇帝，每天佈置功課，如果小皇帝沒有認真背誦或領會，就會遭到嚴厲的斥責。有一次，小萬曆讀《論語·鄉黨》時，把「色勃如也」讀成了「色背如也」。張居正當著眾大臣的面，厲聲吆喝，嚇得小皇帝連忙低頭糾正。平時，如果小皇帝背著張居正做了越製出軌的事，馮保就會嚇唬他：「讓張先生知道了，看你怎麼辦？」小皇帝聽了，很快就會收斂自己。但是，小皇帝逐漸長大了，成人了，開始懂得了皇上的權威和份量了。而張居正仍然把持朝政，作威作福，甚至對他的宮闈生活也說三道四，這使得神宗對張居正的態度向著仇恨方向迅速逆轉。
權高震主，是為臣之大忌;張先生卻是自鳴自得，渾然不覺。豈知，他所攬之權，就是神宗之皇權;張居正的高大顯赫，就反襯出神宗的卑微猥瑣;群臣對張居正的恭維，就是對皇上的蔑視。是可忍，孰不可忍？成長起來的神宗必然要扳倒張居正，奪回皇權，一消這十年的積憤。即使張居正不死，這場君權和相權的鬥爭也將在短期爆發。而在封建社會裡，權力的天平總是向著君權傾斜，因此，張居正的覆滅和被清算是必然的。其二，這是走出張居正陰影，一展帝王雄威的大決策。張居正死了，走了，埋了;神宗皇帝就可以乾坤獨斷，一展帝王雄威了。這就是神宗皇帝充分展示他的大度，極盡哀榮地禮送張居正歸山的根本原因。
但是神宗皇帝沒有料到，張居正雖然走了，卻是陰魂不散，自己仍然生活在他的陰影之中。每有詔令，群臣就會觀望、比較，假如張先生在，將會怎樣決策;每有行事，神宗皇帝也會自我掂量，假如張先生在，將會怎樣評判。張先生的陰影仍然高高地懸立在朝堂之上，俯視著神宗，使他自卑，自疑，猥瑣，狼狽不堪。他的自尊心、虛榮心受到極大的創傷，與此同時，他的逆反心理、仇恨心理也開始極度膨脹。他憤慨，激昂，烈火中燒，不能自已，就像咆哮在火山之下的岩漿，必欲衝破壓頂的山石，一吐胸中之塊壘而後快。最初，他用溫和的手段割捨他的「大伴」，他感受到了一種無羈無絆的輕鬆，獨來獨往的愉悅，以及隱秘於心靈深處的邪惡的復仇的快感。這使他驚奇，震動，也受到啟發和誘惑。於是，他決心粉碎這座高立於廟堂之上的偶像，搬掉壓抑在他心靈之中的塊壘，掃蕩籠罩在他頭頂之上的陰影。這是一個大決策，大決戰！戰鬥必然成功，唯如此他才可以真正成為屹立於萬民之上、天馬行空、受到萬民仰望的皇帝了！哈，痛快！有了這樣的思維，張先生的形象能不被撕裂、不被踐踏嗎？其三，神宗的貪財好利，也推動了清算的進程。
《明史紀事本末》中記敘了明神宗查抄張居正荊州老宅之前與皇太后的一段對話。這一年，神宗的同母弟潞王已年滿十六歲，該議婚了，可操辦婚禮的銀子還有一多半沒有著落，慈聖皇太后一想到此事，就感到煩心。神宗聽了，滿不在乎地說：「這事您別著急，我有辦法！現在朝中的這些官兒們都無恥極了，他們一定是看馮公公、張太師權大，把好多錢財珠寶都作為禮物存放在這兩家了。」太后聽了，心裡有了些把握，躍躍欲試地說：「假使查抄他們的家，這些錢財就都到手了嗎？」「這個馮保詭計多端，那些錢財恐怕都悄悄地轉移了。」正好這時候，雲南道御史羊可立上了一道「已故大學士張居正隱占廢遼府第田，乞嚴行查勘」的疏奏，已廢遼王次妃王氏也奏稱遼王府「金寶萬計，悉入居正府」。都說得有根有據。再加上馮保抄家，所得巨萬，這位貪財好利的皇帝能不動心嗎？至此，張居正家厄運難逃。
此外，張居正一人獨大，後繼無人，也是他敗亡得那樣迅速、那樣徹底的一個原因。他剛愎自用，偏信偏聽，喜歡阿諛奉承之徒，打擊直言敢諫之士。到萬曆皇帝決心向他清算的時候，大家一呼百諾，奮勇爭先。沒有人敢替他說話，替他伸冤。相反，那些受他提拔、被他重用的新政人物，反倒成了反張居正的急先鋒。張居正厲行的改革，也就因此而壽終正寢了。具有諷刺意義的是，當初大罵張居正是禽獸，被廷杖致殘的鄒元標，竟然拖著一條瘸腿，為張居正的昭雪奔走呼號，試圖召回失去的新政。然而，無可奈何花落去，這座經歷了兩百年風雨的古老的帝國大廈，終於在六十年後，被歷史的巨浪沖擊得土崩瓦解！