何充，字次道，廬江郡..縣人，為曹魏光祿大夫何禎的曾孫。祖父何惲，做過豫州刺史。父何睿，做過安豐太守。何充風韻深沉高雅，以文章德行著稱。最初任大將軍王敦的屬官，轉任主簿。王敦之兄王含當時為廬江太守，貪污腐敗，行為不檢，王敦曾於座中向眾人稱道：「家兄在郡為官，肯定清廉，廬江人士倍加稱讚。」何充正色道：「我何充就是廬江人，所聽到的與大將軍所言不同。」王敦默然不語。旁人都替何充深感不安，何充泰然自若。由此得罪了王敦，降職為東海王文學。不久適值王敦叛亂失敗，何充便升職為中書侍郎。
何充是王導姨姐的兒子，其妻是明穆皇后的妹妹，因此年少時便與王導友善，很早就擔任顯要官職。何充曾拜訪王導，王導以拂塵指著床喊何充與自己同坐，說：「這是你的座位。」王導修補揚州官舍，回頭對何充說：「這是為你何充而修。」明帝也喜愛何充。
成帝即位後，何充遷職為給事黃門侍郎。蘇峻作亂，京都陷落，王導跟隨皇帝在石頭城，何充東奔義軍。其後王導逃回白石，何充返回。蘇峻之亂平定後，何充封為都鄉侯，拜官散騎常侍，出任東陽太守，授職建威將軍、會稽內史。在郡為官，頗有德政，舉薦不應朝廷徵召之士虞喜，選拔郡裡賢達謝奉、魏豈頁等為郡府佐吏。後因祖墳被發掘而離開會稽郡。朝廷徵召為侍中，何充不就職。改葬完後，朝廷任命他為建威將軍、丹楊尹。王導、庾亮一起向成帝進言說：「何充才識度量過人，嚴謹而公正，有萬夫所歸的聲望，必能掌管朝政，為老臣之助手。老臣辭世之日，願陛下接受何充為近侍，天下將會安定，社稷無憂了。」由此何充升為吏部尚書，晉封冠軍將軍，又兼任會稽王師。王導逝世後，何充轉任護軍將軍，與中書監庾冰參與總領尚書事。詔令何充、庾冰入宮可各帶披甲執杖的衛士五十人至停車門。不久何充陞遷為尚書令，封左將軍。何充認為內外要職分人統領，可以互相糾正對方缺點，如果讓事情專管於一人，那麼對此人的考核就難以公正，於是上疏堅決辭讓尚書令等職務。朝廷許可。改任中書令，加散騎常侍，將軍封號不變。朝廷又讓他兼任州大中正，何充以州里有先賢名流為由，堅決辭讓不就。
庾冰兄弟以國舅身份輔佐朝廷，權勢等同天子，擔心新帝即位之後，自己與皇帝的關係疏遠，將遭到外臣攻擊，因而策劃擁立康帝，就是成帝的胞弟。常勸說成帝，說國家面臨強敵威脅，必須立年長成熟的君主，成帝聽從其主張。何充建議說：「父子傳位，是先王既定的法典，忽然妄加改變，恐怕不是利國的良策。所以武王不傳位給有聖德的弟弟，是遵循大義。從前漢景帝也打算傳位給其弟梁王，百官都以為毀亂典章制度，不能接受。如今琅王牙王繼位，年幼的太子怎麼辦！柄家社稷，災禍將至！」庾冰等不聽。不久康帝繼位，康帝來到殿前，庾冰、何充兩邊侍坐。康帝說：「朕繼皇位，是二位愛聊之力。」何充說：「陛下即位，是庾冰一人之力。若依愚臣的主張，陛下就不能君臨天下了。」康帝面有愧色。
建元初年(343)，何充出任驃騎將軍、都督徐州揚州之晉陵諸軍事、假節，兼任徐州刺史，鎮守京口，以迴避庾氏兄弟。不久，庾翼將舉行北伐，庾冰出鎮江州，何充入朝，向康帝進言說：「庾冰是尊貴的國舅，應做宰相掌管朝政，不宜遠出。」朝臣討論的結果否定了何充的建議。於是朝廷徵召何充為都督揚州豫州徐州之琅王牙諸軍事、假節，兼任揚州刺史，將軍封號不變。此前，庾翼征發江、荊二州全部編入戶籍的奴隸以充兵役，士人百姓紛紛譴責。何充打算征發揚州的奴隸來分擔輿論對庾翼的指責。後因中興之時已征發過三吳的奴隸，如今不宜再征發而終止。
不久康帝病重，庾冰、庾翼意在立簡文帝，而何充建議立皇太子，被康帝採納。及至康帝駕崩，何充奉遺詔，立太子為帝，這便是晉穆帝，庾冰、庾翼十分怨恨何充。獻後臨朝聽政，下詔曰：「驃騎將軍何充責任重大，允許帶甲杖衛士百人入殿。」又任命何充為中書監、錄尚書事。何充自陳說既然已總領尚書省，就不宜再做中書監，朝廷答應了他的要求。又加封何充為侍中，賜羽林軍騎士十人。
庾冰、庾翼等不久病逝，何充一人獨掌大權，輔助幼主。庾翼臨終前，上表朝廷請求將他的職位委託給他的兒子庾爰之。於是議論者都認為庾家世代守西藩，人情所歸，應該依從庾翼的請求，以安人心。何充說：「不可如此。荊、楚是國家的西大門，擁有人口百萬，北有強胡環繞，西與勁蜀為鄰，地勢險阻盤曲，綿延萬里。所任得才則可平定中原，所任非人則國家社稷可憂，正所謂陸抗存則吳國存，陸抗亡則吳國亡，怎能讓一個白面少年來充當此重任呢！桓溫才略過人，文武兼備，經略荊楚的重任，非桓溫莫屬。」議論者又說：「庾爰之肯讓桓溫嗎？如果他擁兵阻擋桓溫，禍害不淺。」何充說：「桓溫足以制服他，諸位不必多慮。」於是朝廷讓桓溫擔負守西藩之重任。庾爰之果然不敢爭。何充以為衛將軍褚裒為皇太后之父，應當執掌朝政，上疏舉薦褚裒參與總領尚書。褚裒以居住狹窄為由，堅決請求做地方長官。何充說：「桓溫、褚裒為一方諸侯，殷浩掌管詔令，我可以無辛勞了。」
何充身居宰相，雖無修正改革之能，但剛強果敢，才識度量過人，執掌國政，正氣凜然，以國家興旺為己任，凡是選任官職，無不以功臣為先，不為私人樹立親戚黨朋，人們因此敬重他。然而他所親近的多有平庸亂雜之人，信任也不得其人，而且酷愛佛教，大修寺廟，供養的和尚以百計，浪費億萬而不吝惜。親戚朋友貧困短缺，他卻沒有任何施捨饋贈，由此遭受世人的譏議。阮裕曾對他開玩笑說：「卿志大宇宙，勇邁萬古。」何充問其緣故。阮裕說：「我希圖幾千戶人口的郡尚且不能得到，卿希圖成佛，這志向能說不大嗎？」當時郗音和他的弟弟郗曇信奉天師道，而何充及他的弟弟何准篤信佛教，謝萬譏笑他們說：「二郗諂於道，二何佞於佛。」何充能飲酒，素來為劉炎所看重。劉炎常說：「看見何次道飲酒，直叫人想傾盡家裡所有的存酒。」極佩服何充海量而且能保持不露醉態。
何充於永和二年(346)去世，終年五十五歲。朝廷封贈為司空，謚號為文穆。無子，弟弟的兒子何放繼嗣。何放去世，又無子，又以其兄的孫子何松承襲封爵，何松官至驃騎諮議參軍。何充之弟何准，事見《外戚傳》。