瀘水分兵後，諸葛亮率一路大軍向西南方進發，他的對手是盤踞在越巂郡的高定元。
越巂郡的範圍相當於今四川省的西南部，除這裡外高定元的勢力還延伸到永昌郡，該郡的範圍相當於今雲南省的大部分地區和緬甸的一小部，郡治不韋即今雲南省保山市。這一帶山川阻隔，道路交通是一個嚴重問題，與成都平原的來往長期以來依賴於一條古道，這條道名叫旄牛道，早在秦漢之前就已開通，秦時在邛崍山設有邛笮關，由此往西翻過飛越嶺，下大渡河，渡河向西，過雪門坎，進入大雪山西邊的旄牛，此地在今四川省漢源一帶。旄牛道是當年通往西南最重要的商路，商品主要有布帛、鐵器和土特產等。
也就是說，過去要從成都到越巂郡只能走旄牛道，而這條道又翻山過河、十分難行。現在，即使這條路也沒法走了，因為高定元佔據越巂郡以後把旄牛道毀壞，大軍要前行，必須另辟他途。
諸葛亮選擇了水路，先由僰道沿瀘水南下，過安上，再往前到達瀘水上的一條支流卑水，也就是今天的美姑河。到這裡後諸葛亮沒有急於進兵，而是在這裡集結休整。
高定元聽說諸葛亮親自前來，十分緊張，他控制的地盤很大，但這也成了他的包袱，為了集中兵力，他把人馬從永昌郡全部撤至越巂郡，分兵把守在旄牛、定筰、卑水等幾處要地，修建了許多防禦營壘。旄牛的位置在越巂郡的北部，這裡並沒有蜀漢大軍，高定元為何在此布下重兵防守？因為他並不清楚諸葛亮的軍事部署，旄牛是他的北大門，他必須防守。
鹽井是高定元的命根子，它們分佈於越巂郡各處，高定元四處設營壘，也與保衛這些鹽井有關，所以他不斷地集結人馬，做好防止敵人進攻的準備，這正中了諸葛亮的下懷，因為夷人善野戰，卻不善於守城，像高定元這個弄法，形同尋死。
正確的做法是放棄各戰略要地，分散到大山之中，蜀漢軍隊可以佔領越巂、永昌兩郡，但其主力不敢在此停留太久，主力一撤，再出來作戰。所以，諸葛亮不擔心敵人聚集在一塊，擔心的是敵人過於分散。大概高定元被下面的人捧為所謂的夷王，心理比較膨脹，敵進我退的事覺得沒面子，還想恃險固守搏上一把吧。
看到敵兵的部署，諸葛亮決定在卑水按兵不動，敵人完成集結後，來個一鍋端。蜀軍不動，高定元沉不住氣了。他的本意是拚死一戰，是勝是敗賭上一把，現在人家不理你，就好比好鬥的拳手上了拳台，又喊又叫又蹦，但對手始終沒出現，自己的體力和士氣先耗掉了不少。
高定元自忖不是諸葛亮的對手，於是派人向他東面的雍闓、孟獲求援，但雍闓待在益州郡日子也不好過，蜀漢的中路大軍已向他逼近，眼看也是朝不保夕，高定元曾經給過他不少幫助，他平時一向尊重甚至服從高定元，但現在這個局面，讓他猶豫不決起來。
不見雍闓的援軍，高定元十分生氣，逐漸與雍闓生隙。諸葛亮得知這一情況後，馬上派隨同李恢行動的益州郡太守王士前往雍闓處，對雍闓進行策反。
王士的策反工作有了積極進展，但這時高定元也察覺了雍闓將要生變，於是派部曲襲殺雍闓，同時遇害的還有王士。
還有一種說法，雍闓增援了高定元，他從益州郡發兵想去越巂郡，但諸葛亮已派兵沿瀘水一線進行佈防，雍闓未能通過，只得退回益州郡，結果又被蜀軍打敗，逃到了高定元那裡，高定元的手下對雍闓很不滿，認為他沒盡力，結果把他殺了。
不管怎麼說，雍闓一死，高定元失去了一個重要的外援，如果是高定元主動突襲的益州郡，那他的兵力勢必也有所分散，諸葛亮認為發起攻擊的時機到了。
諸葛亮下令由卑水進兵，直取高定元的老巢邛都。此戰沒有懸念，一方是裝備優良、準備充分、紀律嚴明的正規軍；一方是由各少數部族拼湊起來的不大聽從調令的烏合之眾，蜀軍很快佔領了邛都，俘獲了高定元的妻子兒女，高定元僅以身免。
此戰結束後諸葛亮向後主呈報了一份戰報，在這份報告裡諸葛亮覺得高定元已經道窮計盡，他應該俯首投降求得一條生路，但是高定元仍不知死活，又糾合起2000餘人，殺人結盟，準備死戰到底，結果高定元被斬。至此西路軍圓滿完成了任務，收復了越巂、永昌二郡。
再說東邊，馬忠率軍進攻牂牁郡也挺順利，很快擊殺了朱褒，佔領了牂牁郡。
諸葛亮就讓馬忠在牂牁郡當太守，招納叛降，撫恤民眾，恢復那裡的秩序。馬忠為人寬濟有度量，喜怒不形於色，處事果斷，恩威並立，牂牁郡一帶的少數部族既害怕他又尊重他。馬忠擔任牂牁郡太守五年後才調離，他在南中地區樹立了較高的威望。馬忠死後南中少數部族首領自行前去弔喪，流涕盡哀，並給他在南中地區立廟。
西邊和東邊進展都很順利，只有中間的一路有些麻煩。
王士策反失敗，雍闓被殺，孟獲成為益州郡少數部族的首領。孟獲現在的名氣很大，但在當時，知道的人卻不多，對孟獲其人正史記載也很少，《三國誌》從來沒提過他，只有其他一些史書簡單地提到過他，說他在南中很有威望，夷人漢人對他都很敬重，推測起來他應該出自益州郡的大姓，在當地很有勢力，所以雍闓要與他合作。
兩漢治南中，郡守多由上面派遣，所謂鐵打的衙門流水的兵，這些人來到這裡，並沒有扎根的打算，干個三年五載就回去，諸事全托付仰仗本地大姓。
除此之外還有一個重要原因是語言，上面來的人不通當地語言，也只能由大姓們從中溝通，所以大姓們在南中勢力很大。當朝廷強勢時，對南中掌控力量強，大姓們也都比較順從，一旦朝廷力量衰弱，這些大姓便趁機而起，左右地方，雍闓、孟獲、朱褒都是這樣的人。
孟獲的號召力看來很強，他接手後，叛軍的勢力不降反升，中路軍總指揮李恢的兵力有限，一度被孟獲的叛軍包圍在今天的滇池附近，與諸葛亮失去了聯繫。
此時叛軍數倍於李恢，為了打破困局，李恢騙叛軍說：「糧食吃完了，打算退回去，我離開鄉里已有很長時間，現在才回來，不想再去為朝廷效力了，想回來與你們共同對付朝廷，這都是真心話。」李恢是本地人，他的老家在建寧郡，也屬南中地區。李恢這封信其實是詐降信，表示願意投降叛軍。叛軍相信了，放鬆了圍城，李恢趁勢出擊，擺脫了包圍，之後集結力量，接連打了幾個勝仗，控制區南到盤江，東到牂牁郡，使三路大軍連成為一片。
高定元死了，雍闓死了，朱褒死了，南中叛亂的幾個重要首領都死了，只用了不到三個月時間。勝利來得比預想得快，諸葛亮決定抓住機會，向最後的叛軍發起總攻。
建興三年（225）5月諸葛亮率部由邛都等地出發，越過人煙稀少的山區，在一個叫三疑的地方渡過瀘水，經過青嶺，進入益州郡，與中路軍李恢部會合，對孟獲展開圍殲，這就是諸葛亮《出師表》中「五月渡瀘」的由來。
這是一次極為艱苦的行軍，一來瀘水兩岸山勢陡峭，崎嶇難行，蜀軍經過處多是無人區；二來是季節，農曆五月天氣很熱了，在亞熱帶叢林裡行軍，可不是一件好差事，瀘水一帶一年四季氣溫都偏高，即使是冬天，爬山路的人都會熱得脫掉衣服渾身流汗。
更為可怕的是瀘水一帶還多瘴氣，聞到這種有毒氣體，嚴重時人就會死，根據史書的記載，不幸染上瘴氣的，十個人之中有四五個人得死。熱帶和亞熱帶原始森林中，植物腐爛或無人處理的動物屍體在氣溫過高的情況下會產生毒氣，被稱為瘴氣，兩廣地區瘴氣最盛，其中廣西又被稱為瘴鄉。根據有關描述，瘴氣一般有兩種形態，一種有形，一種無形。有形狀如雲霞，或如濃霧。無形的如腥風四射，有時則異香襲人。還有一種，初時見叢林灌木之中燦燦泛金光，忽然從半空墜落，小的如彈丸，大的如車輪，非虹非霞，五色遍野，香氣逼人。
人聞到這種氣味立刻就會有不良反應，嚴重時會立即發作，直至奪人性命。山裡居民對付瘴氣也積累了一定的經驗，比如曉起行路，行前飽食，或者飲幾杯酒，以抵抗瘴氣。夏天再熱，揮汗如雨，也別解開衣衫取涼，夜裡睡覺要密閉門戶，以防瘴氣入侵。
有一個傳說，諸葛亮率大軍過瀘水時遇到瘴氣，這種瘴氣正在此時最盛，當地人建議需要拿人頭祭祀才能免瘴氣之困，過去都是殺一些蠻人俘虜活祭，諸葛亮不肯，命人用麵粉和面裹上肉餡做成人頭狀代替人頭祭祀，這種東西後來便流傳了下來，由於它代替的是蠻人的頭，所以稱蠻頭，最後演變成了現在的饅頭。這個傳說在史書上沒有記錄，是否真實不知道，但流傳這樣的故事本身反映出諸葛亮南征是在遭遇瘴氣等極艱苦條件下作戰的。
諸葛亮指揮各路大軍將孟獲所部圍困於南盤江上游一帶，將孟獲擒獲，諸葛亮沒有殺他，請他參觀軍營，參觀結束後諸葛亮問孟獲：「這樣的軍隊怎麼樣？」孟獲倒也實在，回答道：「前面不知道你們的虛實，所以失敗。今蒙賜觀營陣，也不過如此，如要再戰定可輕易取勝！」諸葛亮笑了笑，把孟獲放了，讓他再戰，共計七次釋放又抓住七次，最後諸葛亮又把孟獲抓住，再放他，孟獲不走了，孟獲說：「明公有天威，南人不再反叛了！」
這就是「七擒七縱」典故的由來，諸葛亮按照心戰為上的作戰方針，為了讓孟獲等南人心服口服，不惜一再釋放被俘的孟獲，直到他不願意再打了為止。
諸葛亮當時把戰略重點放在北方，擔心南中容易叛亂，所以想到敵人如果有不軌的想法就讓他們都使出來，於是赦免孟獲，讓他聚集人馬再戰，就這樣總共七次俘虜又七次赦免，孟獲等人最終心服，參與叛亂的夷、漢各族都願意真心歸順。由於《三國誌》沒有記錄這件事，也從來沒有提到過「孟獲」這個名字，所以也有人認為所謂「七縱七擒」是杜撰的，有人甚至認為連「孟獲」這個人都不存在。
有古代學者認為，軍事行動豈能是兒戲，當時諸葛亮也沒有那麼從容的時間去做這樣的遊戲，他此時考慮的應該是盡早定南中，好準備下面的北伐。與南中相比，北伐才是諸葛亮更關心的大業，諸葛亮不會只是為了讓夷人心服就在此無限期地耽誤時日。
但也有學者認為這件事是真實的，清代有一部地方史不僅確信「七縱七擒」的真實性，而且通過實地考察最後歸納出七擒孟獲的地點：一擒於白崖，二擒於豪豬洞，三擒於佛光塞，四擒於治渠山，五擒於愛甸，六擒於怒江邊，七擒於蟠蛇谷。有關諸葛亮七擒孟獲的故事在雲南、廣西一帶廣為流傳，有很多傳說屬於後人的附會，但這麼多傳說故事的出現也反映出事件本身不會子虛烏有。
當然，把孟獲這樣的部族首領放七次再抓七次，的確有兒戲的嫌疑，不僅動機方面不好理解，某種程度上也存在操作上的複雜性。放一次、糾合人馬、進行準備、發起進攻、交戰、被抓、再被放，這一套流程下來最快也得個把月吧？實際上，一個月能完成一回那已是相當快了，不可能今天被釋放，明天就領幾十個人原路殺回，除非孟獲有意惡搞，或者精神已經失常，否則一捉一放的時間不會太短。
如果按照清代這部地方史的考證，每次捉與放的地點也不一樣，而且跨度相當大，看起來有眼花繚亂之感，不說認真組織實施戰役，就是去這幾個地方徒步旅遊一遍，沒有一年半載也不好完成。
所以真實的情況或許是，當年諸葛亮的確釋放過孟獲，孟獲也的確再次打上門來，只是諸葛亮把他本人抓了又放的未必真有七次，所謂「七擒」，大概每次擒住的不一定都是孟獲，而是把他手下的其他頭目也都算進去了。
平定南中後，諸葛亮重新調整了南中的行政區劃。
南中地區之前主要由四個郡構成，即益州郡、越巂郡、牂牁郡和永昌郡，這幾個郡地盤都很大，一個郡相當於內地數郡，不便於管理，也容易造成郡太守權力過大。根據新的調整方案，改益州郡為建寧郡，分建寧郡、牂牁郡的一部新設興古郡，又分建寧郡、越巂郡、永昌郡的一部新設雲南郡，同時把朱提郡也納入南中行政管轄範圍。這樣，南中的四個郡就變成了七個郡。
隨著郡數目的增加，縣的數目也大為增加，能考證出來的，有朱提郡新設的南昌縣，越巂郡新設的安上、馬湖縣，建寧郡新設的修雲、新定、存邑、冷邱縣，永昌郡新設的永壽、雍鄉、南涪縣，牂牁郡新設的廣談縣，興古郡新設的漢興縣，至少新增加了12個縣。郡縣數目的增加，使行政管理進一步細化，統治基礎進一步增強。
南中七郡仍由庲降都督進行管理，行政上與益州同一級別。原庲降都督李恢在此次平叛中表現出色，加上他又是南中本地人，更容易為南中夷漢兩族所接受，所以由他繼續擔任庲降都督一職，把都督治所移至建寧郡味縣，即今雲南省曲靖，其正好處在南中七郡的中央，便於同各郡聯絡。
李恢除擔任庲降都督外，還兼任建寧郡太守，並仍遙領交州刺史。雲南郡太守由呂凱擔任，在南中平叛之前呂凱已擔任太守，一直堅持在南中，為此次平叛的勝利做出了重要貢獻。牂牁郡太守已任命了馬忠，他率所部是此次南中平叛三路大軍之一，出色地完成了預定任務，諸葛亮乾脆把他從丞相府調過來，留在南中，協助李恢做好南中的治理。永昌郡太守任命的是王伉，他原是呂凱的下屬，協助呂凱堅守南中，也建立了功勳。越巂郡太守之前任命的是龔祿，已經戰死，加上朱提郡、興古郡，這三個郡的太守是誰無法考證，推測起來諸葛亮任用的可能是當地漢人大姓或夷人首領。
建興三年（225）12月諸葛亮率大軍回到了成都，算起來整個南徵用時不到一年，諸葛亮果斷決策、正確指揮，以霹靂手段迅速解決了南中問題，尤其是推行了和撫的治理政策，保持了南中總體上的長期穩定，一直到諸葛亮去世，南中地區再也不敢反叛。