薛琡，字曇珍，河南人氏。其先祖為代地人，本姓叱干氏。父豹子，魏徐州刺史。琡形貌魁偉，年輕時因有才幹而被人稱道。為典客令，每引導客人相見，儀表十分美麗。魏帝召見，對他說：「你風度翩翩，姿貌秀偉，後當升進，要作什麼樣的官？」琡答：「宗廟之禮，不敢不敬；朝廷之事，不敢不忠，除此之外，我什麼也不想。」
正光中，行洛陽縣令，境內安定肅然。有犯法的，不加拷打，只以辭理窮核，多能獲得實情。因此豪猾畏威，事務簡靜。此時久旱無雨，京師所有囚犯都被集中到了華林園，經過清理審問，洛陽系獄，只有三人。魏孝明帝嘉獎了琡，還賜給縑百匹。
遷官吏部郎中，早些時候吏部尚書崔亮奏請建立停年之格，不簡選人才，專門拔用勞舊。琡上書，稱：「百姓的命運，被長吏所掌握，如果用人得當，那麼便會蘇息有地；倘若任非其器，禍患便會深重。若讓吏部只按年勞選人，不辨賢愚，就像飛過的大雁，游過的魚群，拿著手簿呼點姓名，一個人就行了，使用數人，哪叫銓衡？請求不按此法選辟。」書上奏後，皇帝沒有答覆。後被帝召見，琡又乘機進諫說：「一同治理天下，是百官的義務。所以漢朝經常下令讓三公大臣舉薦賢良、方正、有道、直言人士，任作長吏，安撫黎元。從晉末以來，此風逐漸衰敗。如今天下剛剛安定，其重要任務在於養民。我請求依漢代之制，建立四科，令三公大臣各自推舉時賢，補充郡縣。明立條格，防止官員們任人唯親。」詔下此奏讓公卿討論，但卻議而未決。
元天穆征討邢杲，請琡為行台尚書。這時元顥已佔領了贊城。天穆集合文武大臣議論先攻誰後討誰的問題。大臣們都認為邢杲人多勢眾，應該先集中力量對付。琡認為邢杲聚眾無名，雖然強大卻像盜賊；元顥是皇室的嫡親，並稱自己的行動是義舉，這就很難預測影響了。杲鼠盜狗竊，沒有遠大志向，所以我認為應先征討元顥。天穆遵從大多數人的意見，就先出兵圍攻杲。杲投降，軍隊歸還時，顥佔領了洛陽。天穆對琡說：「不聽你的話，事情就發展了如此田地！」
天平初，高祖推薦琡作了丞相長史。往昔琡有才能名望，所以深受高祖禮遇，軍國大事，多有參預。琡也推誠盡忠，屢陳建議。高祖大舉西伐，準備從蒲津渡河。琡進諫說：「西賊連年饑荒，沒有什麼東西充作食物了，故冒死來寇掠陝州，是想奪取糧倉之粟。眼下高司徒已經包圍了陝城，糧食是運不出來了。因此，我們應該在各條大道上設置兵馬，不要同他們交戰，等到明年麥收季節，人眾餓死，寶炬、黑獺自然就會向我們投降的。請求大王不要過河。」侯景也說：「今天的舉動，由於兵士極多，萬一失敗，難得料理。不如分成二軍，相繼進發，前軍如果獲勝，後軍則補充上去；前軍倘若失敗，後軍接著攻打。」高祖沒有採納兩人的意見，於是就有了沙苑的失敗。遷尚書僕射後卒。臨終之時，告誡其子大殮時給穿上平時的衣服，一個月後就下葬，還不准其子向朝廷索取贈官什麼的。自家建造喪車，不加周飾，只用麻為流蘇，繩為罔絡。也不讓添置陪葬物品。
琡長期生活在省闥之中，熟悉簿領，剖斷理事，快捷如流水。但是他天性疑忌，稍不如其意，就要想法整人。受納貨財，徇私舞弊，深情刻薄，多有傷害，士民懼怕厭惡他。魏東平王元匡妾張氏婬逸放縱，琡初同她通姦，後則娶其為妻。聽信張氏的讒言，休掉了髮妻于氏，而且斷絕了同兒子的關係，以致家庭怨忿，糾紛不斷，深為時論譏鄙。死後朝廷贈以青州刺史。