蕭坦之，是南蘭陵蘭陵縣人。祖父蕭道濟，曾任太中大夫。父親蕭欣祖，在世祖(蕭賾)手下立有戰功，官至武進縣令。
蕭坦之與蕭諶同族。開始任殿中將軍，逐漸升至世祖中軍刑獄參軍。因為是皇室宗族而被任用。被任命為竟陵王征北參軍，東宮直閣，以勤懇忠直為世祖所賞識。出任給事中，淮陵令，又被任命為蘭陵令，給事中不變。又任尚書起部郎，司徒中兵參軍。世祖駕崩，蕭坦之隨皇太孫的文武官僚一起轉為中央官員，出任射聲校尉，蘭陵令的職務不變。未上任，又被任為正員郎、南魯郡太守。
少帝(蕭昭業)因為蕭坦之是南齊書世祖的舊臣，寵信不疑，使其可以入內宮晉見皇后。皇帝在宮中以及在後堂演弄雜戲等嘻戲行為，蕭坦之都在他身邊。有時當皇帝醉後袒胸露懷，坦之就扶著他加以勸喻。後見少帝不值得侍奉，就改變主意去依附高宗(蕭鸞)，暗中做他的耳目。被任命為晉安王征北諮議。隆昌元年(494)，朝廷追懷蕭坦之父親的功勳，封蕭坦之為臨汝縣男爵，食邑三百戶。遷官為征南諮議。
高宗密謀廢掉少帝，便與蕭諶和蕭坦之制定方案。少帝心腹直閣將軍曹道剛疑心外頭有異常，就做了嚴密佈置，蕭諶一時未能動手。這時始興內史蕭季敞、南陽太守蕭穎基一起應詔還京，蕭諶想等到二人到京，利用他們的力量舉事。高宗擔心事情發生變化，就告訴了蕭坦之，蕭坦之馬上找到蕭諶對他說：「廢天子自古以來是件大事。近日聽說曹道剛、朱隆之等已經開始猜疑。衛尉你明天如果再不起事，就來不及了。我有百歲老母，我豈能聽任事情敗露，而應給自己留條後路！」蕭諶便很緊張，第二天就廢了少帝，這是蕭坦之努力的結果。
海陵王(蕭昭文)即位，蕭坦之出任黃門郎，兼衛尉卿，晉封伯爵，增食邑為六百戶。建武元年(494)，遷任散騎常侍，右衛將軍，晉封為侯爵，增加食邑為一千五百戶。第二年，外敵入侵，朝廷命蕭坦之掛帥，都督徐州的征討軍事。敵人圍困鍾離，春季截斷了淮河，蕭坦之將敵人一舉擊破。回朝加任太子中庶子，沒有就任，遷任領軍將軍。永泰元年(498)，被任命為侍中、領軍。
東昏侯即位，蕭坦之官拜侍中、領軍將軍。永元元年(499)，其母去世，服喪期滿復職，加官任右將軍，設置將軍府。江..兄弟想立始安王遙光為帝，秘密與蕭坦之商量，坦之說：「明帝取天下，已不是按常禮，天下人至今不服。現今要再作這樣的事，恐怕國家要分崩離析。我不敢多言。」守孝回家，其家宅在東府城東，遙光舉兵起事時，派人夜裡襲擊其宅抓捕蕭坦之，坦之光著頭只穿一條褲子跳牆逃走，從東冶租了渡船南渡，從小路回到朝廷，被任命為假節、都督眾軍討伐遙光，屯兵湘宮寺。事情平定後，坦之遷任尚書右僕射，丹陽尹，右將軍職位不改。晉封為公爵，增加食邑一千戶。
蕭坦之身體肥胖，面黑無須，語聲嘶啞，時人稱之為「蕭痖」。剛耿專執，眾小人對他從害怕到痛恨。遙光之事平定後二十多天，皇帝派延明主帥黃文濟領兵包圍了蕭坦之的住宅，殺了他。其子蕭賞，任秘書郎，亦被殺。
蕭坦之的從兄蕭翼宗，為海陵郡太守，將要殺坦之時，坦之對文濟說：「我從兄海陵太守應該不受牽連吧？」文濟說：「海陵舊宅在何處？」坦之告訴他。文濟說：「得罪了。」遣人沒收了它。檢視家產一無所有，只有典錢帖子數百張，回京啟奏皇帝，免其死罪，拘押於尚方。
和帝中興元年(501)，追贈蕭坦之中軍將軍、開府儀同三司。