兗州刺史部州域範圍大致是今山東省西南部、河南省東部及江蘇省的西北角，下轄東郡、濟陰郡、陳留郡、任城國、山陽郡、東平國、泰山郡、濟北國等八個郡國，現在東郡、濟陰郡、山陽郡、任城國已被曹操直接控制，陳留郡太守張邈、泰山郡太守應劭也聽從曹操的調遣，剩下的濟北國、東平國處在和公孫瓚的拉鋸狀態。
曹操擔任兗州牧後把東郡太守一職交由夏侯惇來代理，命他駐守在黃河岸邊的戰略要地濮陽，他自己駐守在鄄城，以這兩處要地為基點，他已經基本上控制了兗州刺史部。曹操命令隊伍休整一段時間，認真思考下一步朝哪個方向發展。
北邊是袁紹，往東以及東北方向目前是公孫瓚的地盤，不可能有發展的空間；往西是殘破不堪的司隸校尉部，人口大量外逃，稍大一點的城市都成了廢墟，又處在各種勢力的交會之處，別說不好占，就是佔住了也無法待；只有南邊以及東南方向適合於發展。
這個方向是徐州刺史部，對手是陶謙。陶謙是個不好對付的人，他在西北打過仗，能帶兵，有些謀略，手下也有不少能人，經營徐州好幾年了，有很強的實力。曹操跟陶謙之前沒有正面交過手，也沒有打過交道，在大的戰略格局裡，陶謙屬於袁術、公孫瓚陣營，而自己屬於袁紹陣營，雙方的敵對關係已經形成。
這段時間曹操的目光一定會常在地圖上的兗州刺史部與徐州刺史部交錯的幾個郡縣間遊走，他在尋找進攻的具體目標和契機。如果他的目光停在徐州刺史部最北面的琅邪國附近時，一定會想起來這裡是他的夫人卞氏的老家，它東鄰大海，遠離中原，是個避亂的好地方。
曹操這時真的盯著琅邪國看的話，他的心裡也會突然一驚，他應該想到，父親曹嵩等一家幾十口人此時還正在那裡。從己吾起兵後，除弟弟曹德外，曹氏以及夏侯氏兄弟們紛紛離開家鄉追隨自己來了，曹家在譙縣十分不安全，曹嵩帶著在老家譙縣的曹家人去了琅邪國。
面朝大海，春暖花開，原屬琅邪國的今山東省日照市。但曹嵩一行到這裡不是為了欣賞大海，而是來避難的，當時從中原地區到這裡避難的人還有不少。之所以選擇這裡，與卞氏的老家在此有一定關係，卞氏的老家開陽縣是琅邪國的治所，曹家人來琅邪國應該就住在開陽縣一帶。
與一般逃難的人家不同，曹家人非常富有，儘管刻意保持了低調，但從他們的吃穿住行以及隨行帶來的眾多僕人等方面也能看得出來。不管怎樣，琅邪國是陶謙的地盤，真要跟陶謙打起來，父親他們留在琅邪國就成了陶謙現成的人質，開戰之前必須把他們從那兒接出來。
琅邪國緊鄰兗州刺史部的泰山郡，曹操派人到琅邪國通知父親準備離開，同時命令泰山郡太守應劭派兵接應，把父親一行接到鄄城來。但是有人卻搶先了一步，把曹嵩等數十口人殺得一個不剩，製造了一起血案。
關於這件事史書記載比較混亂，情節撲朔迷離。
一個說法是，兇手是陶謙派去的，曹操想到的事陶謙也想到了，他也派人去了琅邪國，但在那裡撲了個空，曹嵩一行已經離開了，他們於是追趕，在泰山郡的華縣一帶追上，曹家人在這裡等應劭來接應，還以為是應劭的人，沒有防備，結果全部被殺。
根據這個說法，曹操的弟弟曹德先去開的門，被陶謙的人殺死在門口。曹嵩聞訊感到恐懼，跑到了後院想翻牆逃生，他還帶著一個比較喜歡的妾，按後代的稱呼曹操應該叫她姨娘，曹嵩想帶著她一塊逃。
曹嵩讓這個妾先翻牆，但這個妾很胖，怎麼都翻不過去。他們於是躲進廁所裡，結果被發現，一同被害，跟隨曹嵩的家人全部被殺。
另一個說法是，那些殺害曹家人的兇手不是陶謙派來的，而是陶謙手下的一個將領，此人當時駐紮在距事發地華縣不遠的東海郡的陰平，他手下的士兵聽說曹家人很有錢，就在路上設伏，在華縣、費縣一帶把曹嵩等人殺了，這個將領的名字史書沒有記載。
還有一個完全不同的說法，說陶謙聽說曹嵩想兒子，就派部將張闓帶領200人護送，曹家人很有錢，值錢的東西就裝了100多車，張闓等人見財起了異心，在華縣、費縣一帶將曹嵩等人殺了，搶光了東西，跑到淮南去了。
消息傳到兗州，曹操幾乎不敢相信，他簡直瘋狂了。自起兵以來父親整天擔驚受怕，不敢待在譙縣，遠避琅邪國，如今又舉家喪命，說起來這一切都是自己造成的。
曹家沒有一個人能夠活著回來，曹操無法瞭解事件的整個經過，不過曹操肯定會認為，這件事一定是陶謙干的。這麼大的事，只有陶謙能做，也只有他敢做。曹操本來就要跟陶謙刀兵相見，現在不用再找理由了，曹操迅速調整了計劃，命令部隊停止休整，全部進入戰備狀態，他要親自領兵殺往徐州，找陶謙報仇雪恨。
可還沒等曹操的復仇行動展開，陶謙就先動了手。初平四年（193）夏天，中原及華北地區出現了罕見的自然現象，正值炎夏，卻刮起了寒風，像冬天一樣，這種神奇的自然現象鼓勵了那些想造反或者正在造反的人，在他們看來這是天亡劉漢的又一明證。
徐州刺史部下邳國一帶原本就有個叫闕宣的人領頭造反，響應他的人很多，當他看到上天也出來懲戒當權者時，於是不再客氣，自稱天子，與長安的獻帝分庭抗禮。
當時敢造反不算什麼本事，而敢於自稱天子那絕對勇氣可嘉。北有強敵曹操，隨時要來復仇，內部又出了個不要命的闕宣，陶謙頭很大。不過他有辦法，他不去討伐闕宣，而是跟他聯起手來。闕宣自稱天子，是大逆不道、夷三族的人，跟他聯手等於造反，為此剛剛接受了徐州牧頭銜的陶謙耍了個兩面派，一面派人跑到長安向天子宣誓效忠，誓死討伐叛逆，一面私底下跟那位自稱天子的人稱兄道弟。朝廷太遠，就是不相信也沒辦法，陶謙既得到了名分，又增強了實力。
曹氏血案發生後，陶謙知道和曹操的一場決戰不可避免，他這時候倒不太緊張，因為他有把握打敗曹操。作為一個老牌軍人，一個在地方上深耕多年的實力人物，造反稱王的人都搞得定，一個剛出道的曹孟德應該不在話下吧？
所以，曹氏血案發生後，作為最大的犯罪嫌疑人，陶謙沒有派人去曹操那裡解釋，也沒有向曹家人表示哀悼和慰問，直接出兵了。
自信滿滿的陶謙指揮人馬進攻兗州刺史部，兗州刺史部的南面和東面與徐州刺史部相鄰，陶謙進攻的方向是東面，主戰場是兗州刺史部的泰山郡。泰山郡本來就不是曹操勢力的核心區域，應劭棄官逃走後這裡一時又群龍無首，泰山郡很多地方都被陶謙佔領了，附近的任城國的一些地方也相繼失守。
面對陶謙的先發制人，曹操立即兵分三路給予還擊：第一路由夏侯惇統領留守兗州刺史部，重點是鄄城、濮陽、定陶、東武陽等戰略要地，荀彧、程昱留下來協助他；第二路由曹仁率領，由東郡的北部進入東平國、任城國，進而到泰山郡迎擊那裡的徐州軍；第三路由曹操親自率領，由濟陰郡南下，進入已為陶謙所控制的豫州刺史部沛國的北部，進而攻擊徐州刺史部的彭城國、下邳國等地，直搗陶謙的大本營郯縣。
曹操的策略是以偏師對抗陶謙在東邊的主力，而將自己的主力向敵人防守相對薄弱的南邊發動進攻，對於已失去先發優勢的曹軍來說，這不失為是一個正確的選擇。對手畢竟是陶謙，結局無法預料，曹操甚至做了最壞的打算，離開鄄城前他告訴夫人卞氏說：「我如果回不來了，你就領著孩子們到陳留郡投奔張邈吧！」
初平四年（193）秋天，曹操的反擊戰開始了。
陶謙的主力都在東面，曹操親自率領的南面這一路勢如破竹，一口氣拿下兗州刺史部南部十幾座被陶謙佔領的城池，直逼徐州刺史部境內的戰略要地彭城。陶謙完全沒料到曹操會來這一手，放著東面不管出擊南面，這就像兩個人格鬥，一個人舉槍刺向對手的喉嚨，按照人的本能反應，應該舉刀去擋，但對手卻沒有，放著咽喉不管，一刀奔著對方的胸脯就去了。
這是自殺式打法，比的是誰更狠。陶謙沒有曹操心理強大，於是從東面撤軍，親自率主力到南面戰場迎敵，雙方在彭城一帶展開了激戰。彭城即今江蘇省徐州市，這是一座古城，也是一處古戰場，400年前劉邦和項羽曾在此有一場大戰，結果劉邦完敗，項羽險些把劉邦生擒。
彭城四周雖然被大小不等的丘陵、高地所環繞，周邊還有泗水、汳水在此交匯，但交通卻十分發達，東漢時有一條起自洛陽的東方大道，基本走向在前半段約沿著現在的隴海鐵路，後半段約沿著現在的京滬鐵路，彭城就是這條大道上的交通樞紐，自古以來都是兵家必爭之地。曹操與陶謙的彭城之戰沒有楚漢相爭時打得那麼慘烈，戰事呈現出一邊倒的態勢，曹軍大勝，陶謙向東撤退，退到郯縣。
曹操攻克彭城後又率軍東進，直撲郯縣。郯縣屬徐州刺史部的東海郡，今山東省臨沂市的郯城縣，是山東省最南邊的一個縣，這裡是當時徐州刺史部的治所，陶謙的大本營。陶謙退無可退，組織人馬與曹軍殊死一戰。
雙方在郯縣以東的武原縣又進行了一場惡戰，曹軍再次取勝，攻佔了武原縣，之後兵臨郯縣城下。從鄄城出發到郯縣，直線距離已有上千里，曹軍遠道而來，雖然節節勝利但自身消耗也很大，士卒減員，戰鬥力下降，對方又拚命死守，曹軍攻城不克。
郯縣難攻的原因還有一個，城裡來了生力軍，這就是公孫瓚派來的劉備，劉備此時儘管還不太有名，卻是個戰鬥力很強的人物。
劉備字玄德，幽州刺史部涿郡涿縣人，西漢中山靖王劉勝的後代，但到他父親時家道已經中落了，父親死後，母親靠織席販履為業，供養劉備讀書。劉備曾拜著名學者盧植為師，與同在那裡學習的公孫瓚是同窗。學習結束後劉備在家鄉無所事事，結識了關羽和張飛，三人情同手足，一塊參加了朝廷鎮壓黃巾起義的軍隊，之後因功被任命為縣尉，老同學公孫瓚成事後劉備前往投奔，被公孫瓚任命為平原國相。
陶謙開始並沒有把曹操放在眼裡，本想一舉把兗州蕩平，沒想到曹操這麼厲害，眼看郯縣危急，他趕緊派人向盟友公孫瓚求救。當時的情況是，袁紹、曹操、劉虞結成一個集團，袁術、公孫瓚、陶謙為另一個集團，陶謙是公孫瓚的盟友，所以對他的求援公孫瓚不能不管，公孫瓚命令距離徐州刺史部最近的青州刺史田楷和平原國相劉備馳援郯縣。
劉備帶著關羽、張飛等人率先到達郯縣，他只帶來了1000多人，人馬雖然不算多，但卻是生力軍，兗州軍和徐州軍已經打了幾個月都很疲憊了，郯縣因為有劉備的加盟，防守力量有所增強，所以曹軍幾次猛攻都沒能攻下。
對曹操來說，長期圍城是不現實的，因為這裡是敵占區，敵人是守城，而且後援也會逐漸聚集，而自己隊伍將面臨後勤補給方面的難題。考慮到這些情況，曹操決定放棄攻城，回師兗州。